ARAVA 10 mg CP Pellic

= Collec completo stampato con la menzione "Zbn" su un lato).
Flacon di 30, con tappo a vite con disidratazione.

Ogni compressa contiene 10 mg di leflunomide.

= Excipient con un effetto noto:

monoidrato.

Leflunomide è indicata negli adulti: | Artrite reumatoide attiva, come trattamento di fondo,

• dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,
• nel trattamento del reumatismi di psoriatismo attivo.

Un trattamento recente o concomitante con un altro trattamento epatotossico o ematotossico (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumentato rischio di gravi effetti indesiderati; Di conseguenza, l'inizio di un trattamento con la leflunomide deve valutare attentamente questo aspetto dei benefici/rischi.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure d'élimination accélérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), peut augmenter la possibilité de risques additifs d'effets indésirables, même longtemps après l'arrêt du léflunomide.

La somministrazione concomitante di trattamenti di fondo epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) non è auspicabile.

Il metabolita attivo della leflunomide, l'A771726, ha una lunga emivita, di solito da 1 a 4 settimane. Possono verificarsi gravi effetti collaterali (ad esempio: reazioni epatotossiche, ematotossiche o reazioni allergiche, vedi sotto), anche dopo aver interrotto il trattamento con leflunomide. Di conseguenza, quando si verificano tali effetti tossici o quando, per qualsiasi altro motivo, A 77.1726 deve essere eliminato rapidamente, è necessario seguire la procedura di eliminazione accelerata. Questa procedura di eliminazione può essere ripetuta in base alla condizione clinica del paziente.

per quanto riguarda la procedura di eliminazione accelerata e le misure raccomandate in caso di gravidanza desiderata o no, vedere la sezione Fertilità/Gravidanza/Affetto al seno.

reazioni epatiche

È stato riportato durante il trattamento leflunomide di rari casi di grave danno epatico, compresi i casi di evoluzione fatale. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 6 mesi di trattamento. Altri prodotti epatotossici sono stati spesso co-sceneggiati. È quindi essenziale rispettare rigorosamente le raccomandazioni di monitoraggio indicate.

L'ALAT (SGPT) deve essere controllato prima dell'inizio del trattamento con la leflunomide, quindi con la stessa regolarità del conteggio globulare completo (ogni 2 settimane) per i primi 6 mesi di trattamento e poi ogni 8 settimane. | Il limite superiore del normale, è possibile prevedere una diminuzione della dose da 20 a 10 mg e la sorveglianza deve essere effettuata ogni settimana. Se l'elevazione dell'ALAT (SGPT) persiste a più del doppio del limite superiore del normale o se l'ALAT ammonta a più di 3 volte il limite superiore del normale, la leflunomide deve essere fermata e deve essere avviata una procedura di eliminazione accelerata. Si raccomanda di mantenere la sorveglianza degli enzimi epatici dopo aver interrotto il trattamento con leflunomide, fino a quando i livelli di enzimi epatici si normalizzano.

En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et une procédure d'élimination accélérée doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.

a causa dei possibili effetti epatotossici possibili, si raccomanda di evitare di consumare alcol durante il trattamento con leflunomide.

L'A A 77.1726, metabolita attivo della leflunomide, essendo fortemente legata alle proteine ​​plasmatiche ed eliminato dalla metabolizzazione epatica e all'escrezione biliare, i livelli plasmatici 77 1726 sono più elevati nei pazienti con ipoproteinemia. Arava è controindicata in pazienti con grave ipoproteinemia o insufficienza epatica (vedere Sezione Controindicazioni).

Reazioni ematologiche

En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.

in pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, nonché nei pazienti con anomalie della funzione midollare o aumenta un rischio di insufficienza midollare ematologica. Se si verificano tali effetti, è necessario prevedere una procedura di eliminazione accelerata (vedi sotto) per ridurre i livelli plasmatici di 77.1726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, Arava et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure d'élimination accélérée du léflunomide doit être débutée.

Associazioni con altri trattamenti

L'utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d'or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l'azathioprine ou d'autres immunosuppresseurs y compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n'a pas été suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l'exception du méthotrexate, voir rubrique interazioni). Il rischio collegato a un'associazione di trattamenti di base, specialmente durante il trattamento a lungo termine, non è noto. Poiché tale terapia può portare a una tossicità additiva o addirittura sinergica (esempio: epato o ematotossicità), non è auspicabile un'associazione con un altro trattamento di fondo (ad esempio metotrexato).

La somministrazione concomitante di tériflunomide e leflunomide non è raccomandata, perché la leflunomide è tériflunomide.

Sostituzione da altri trattamenti

La leflunomide persistente per molto tempo nel corpo, la sua sostituzione da un altro trattamento di fondo (ad esempio mediante metotrexato) senza eseguire la procedura di eliminazione accelerata (vedi sotto) può presentare rischi additivi, anche molto tempo dopo la leflunomide (ad esempio: farmacocinetica, interazione organizzativa di organi).

Allo stesso modo, il recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio il metotrexato) potrebbe aumentare gli effetti collaterali; Inoltre, l'introduzione di un trattamento con leflunomide deve essere prevista con cautela, tenendo conto di questi aspetti di benefici/rischi all'inizio dell'elaborazione del relè da parte della leflunomide.

Reazioni Skin

In caso di stomatite ulcerosa, la somministrazione di leflunomide deve essere ordinata.

Casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell e sindrome dei vestiti (sindrome da ipersensibilità farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici) sono stati riportati in pazienti trattati con leflunomide. Non appena si osserva una reazione cutanea o mucosa, portando a sospettare questo tipo di reazioni gravi, Arava e qualsiasi altro trattamento associato che può essere interrogato deve essere interrotto e una procedura di eliminazione accelerata deve essere avviata immediatamente. In tali casi è essenziale una procedura di eliminazione accelerata accelerata completa della leflunomide.

In tali casi, una nuova esposizione alla leflunomide è controindicata (vedere la sezione Contraindicates).

Psoriasi pustolosa e il peggioramento della psoriasi sono stati segnalati dopo l'uso della leflunomide. L'arresto del trattamento può essere previsto a seconda della malattia del paziente e della sua storia.

Ulcere cutanee possono verificarsi in pazienti trattati con leflunomide. Se si sospetta un'ulcera cutanea associata alla leflunomide o se le ulcere della pelle persistono nonostante un trattamento adeguato, si devono prevedere la fermata della leflunomide e una procedura di eliminazione accelerata. La decisione di riprendere il trattamento da parte della leflunomide a causa delle ulcere cutanee deve essere basata su una valutazione clinica che testimonia un'adeguata guarigione delle ferite.

Una compromissione della guarigione delle ferite dopo un intervento chirurgico può verificarsi nei pazienti trattati con leflunomide. Dopo una valutazione individuale, durante il periodo perishurgico può essere considerata un'interruzione del trattamento con leflunomide, seguita dalla realizzazione di una procedura di eliminazione accelerata come descritto in basso in questa sezione. In caso di interruzione del trattamento, la decisione di riprendere il trattamento da parte della leflunomide deve essere basata su una valutazione clinica che testimonia un'adeguata guarigione delle ferite.

Infezioni

I trattamenti a fini immunosoppressivi - come la leflunomide - possono aumentare la suscettibilità dei pazienti alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche. Le infezioni possono essere di natura più grave e, quindi, possono richiedere un trattamento precoce ed energetico. In caso di grave infezione incontrollata, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento con la leflunomide e accelerare la sua eliminazione mediante la procedura di eliminazione accelerata, descritta di seguito.

di rari casi di leucoencefalite multifocale progressiva (LMP) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto leflunomide tra gli altri immunosoppressori.

Prima di iniziare un trattamento, una ricerca di tubercolosi attiva e inattiva ("latente") deve essere effettuata in tutti i pazienti, secondo le raccomandazioni locali. Ciò può includere una storia medica, un possibile precedente contatto con la tubercolosi e/o uno screening appropriato come la radiografia polmonare, un test di tubercolina e/o un test di rilascio di interferone gamma, se applicabile. Si ricorda ai prescrittori che esiste il rischio di falsi negativi nei risultati del test sulla tubercolina, specialmente in pazienti gravemente malati o immunocompromessi. I pazienti con anamnesi di tubercolosi devono essere una ristretta sorveglianza a causa della possibilità di riattivazione dell'infezione.

reazioni respiratorie

dei casi di coinvolgimento polmonare interstiziale, nonché rari casi di ipertensione polmonare durante il trattamento con leflunomide (vedere sezione Effetti avversi). Il rischio di occorrenza può essere aumentato nei pazienti con una storia di danno polmonare interstiziale.

Il coinvolgimento polmonare interstiziale può portare alla morte, che può verificarsi brutalmente durante il trattamento. Il verificarsi di sintomi polmonari, come la tosse e la dispnea, può essere una ragione per fermare il trattamento e l'implementazione di indagini appropriate.

= Neuropatia periferica

dei casi di neuropatia periferica sono stati riportati in pazienti trattati con ARAVA. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo aver fermato Arava. Tuttavia, vi è una significativa variabilità nell'evoluzione finale: in alcuni pazienti la neuropatia è scomparsa mentre altri hanno presentato sintomi persistenti. Un'età superiore a 60 anni, la concomitante somministrazione di farmaci neurotossici e diabete può aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente trattato da ARAVA sviluppa una neuropatia periferica, deve essere prevista la cessazione del trattamento da parte di Arava e l'istituzione della procedura di eliminazione accelerata (vedere Sezione modi e precauzioni per l'uso).

colitis

è stato riportato in pazienti trattati con leflunomide. Di fronte a un paziente curato dalla leflunomide che ha una diarrea cronica inspiegabile, è necessario eseguire procedure diagnostiche appropriate.

Pressione arteriosa

La pressione sanguigna deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con la leflunomide quindi regolarmente.

procreazione (raccomandazioni negli umani)

I pazienti maschi devono essere avvertiti di possibili tossicità fetale trasmessa dal padre. È consigliabile garantire una contraccezione efficace durante il trattamento con leflunomide.

Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale dell'origine maschile.

non è stato condotto in uno studio specifico sugli animali per valutare questo rischio. Al fine di ridurre qualsiasi possibile rischio, gli uomini che desiderano procreare dovrebbero prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con la leflunomide e prendere la Colemericmina alla dose di 8 g, 3 volte al giorno, per 11 giorni o il carbone attivato in dose in polvere di 50 g, 4 volte al giorno, per 11 giorni.

In ogni caso, le concentrazioni plasmatiche della A77 1726 sono misurate.

Quindi, i livelli plasmatici della A77 1726 devono essere controllati dopo un periodo di almeno 14 giorni. Se nei due dosaggi, le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/L e dopo un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.

Procedura di eliminazione accelerata

o per somministrazione di 8 g di colastyramina, 3 volte al giorno, o per somministrazione di 50 g di carbone attivato in polvere, 4 volte al giorno. La durata di una procedura di eliminazione accelerata completa è di solito di 11 giorni. Questa durata può essere modificata in base a elementi clinici o parametri biologici.

Lattosio

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé

La misurazione dei livelli di calcio ionizzati può portare a valori falsamente più bassi sotto il trattamento con leflunomide e/o tériflunomide (il metabolita attivo della leflunomide) in base al tipo di analisi del calcio ionizzato utilizzato (ad esempio, analizzatore di gas nel sangue). Di conseguenza, è necessario mettere in discussione la plausibilità di livelli di calcio ionizzati più bassi osservati nei pazienti trattati con leflunomide o tériflunomide. In caso di dubbi, si raccomanda di determinare la concentrazione del calcio sierico totale corretto secondo l'albumina.

Gravidanza:

Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

ARAVA è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione Contraindicazioni). Trattamento e fino a 2 anni dopo aver interrotto il trattamento (vedere "Periodo di attesa" di seguito) o fino a 11 giorni dopo aver interrotto il trattamento (vedere "Procedura di eliminazione accelerata" di seguito).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d'attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (voir "procédure d'élimination accélérée" ci-dessous).

i pazienti devono essere informati che in caso di ritardo mestruale o altri motivi che sospettano una gravidanza, devono immediatamente avvertire il loro medico di praticare un test di gravidanza. Se questo è positivo, il medico e il paziente devono discutere il rischio per l'attuale gravidanza.

Si la procédure d'élimination accélérée décrite ci-dessous est instaurée dès qu'on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.

Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors qu'elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d'au plus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d'élimination du métabolite actif, aucune différence significative (p = 0,13) n'a été observée dans le taux d'anomalies structurelles majeur (5,4 %) en comparaison avec les autres groupes (4,2 % dans le groupe malade correspondant [n = 108] et 4,2 % dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n = 78]).

Nelle donne in trattamento da parte della leflunomide e che desiderano avere un bambino, si raccomanda uno dei seguenti metodi, al fine di garantire che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche dell'A77 1726 (concentrazione-Freuil inferiore a 0,02 mg/L):

Période d'attente

Le concentrazioni plasmatiche dell'A77 1726 possono essere superiori a 0,02 mg/L per un lungo periodo. Possiamo aspettarci concentrazioni che diminuiscono al di sotto di 0,02 mg/L, circa 2 anni dopo aver interrotto il trattamento con leflunomide.

Dopo un periodo di attesa di 2 anni, le concentrazioni plasmatiche dell'A77 1726 vengono misurate per la prima volta.

Quindi, i livelli plasmatici di 77.1726 devono essere nuovamente controllati dopo un periodo di almeno 14 giorni. Se, durante i 2 dosaggi, le concentrazioni sono inferiori a 0,02 mg/L, il rischio teratogeno è trascurabile.

Per ulteriori informazioni sugli esami di controllo, contattare il titolare dell'autorizzazione del marketing o del suo rappresentante locale.

= Procedura di eliminazione accelerata

dopo léflunomide:

• per somministrazione di 8 g di Coleteyramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni
• o per somministrazione di 50 g di carbone attivato in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni.

Indipendentemente dalla procedura, controlleremo due volte i livelli plasmatici ad un intervallo di almeno 14 giorni e di un mese e mezzo tra 1 ^ER Rate inferiore a 0,02 mg/L e gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere avvertite della necessità di un periodo di attesa di 2 anni dopo il trattamento prima di considerare una gravidanza. Se non è possibile un periodo di circa 2 anni in contraccezione affidabile, la profilassi mediante una procedura di eliminazione accelerata può essere raccomandata.

ColaRIM e carbone attivati ​​in polvere che possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progestinici, non si può garantire che tale contraccezione sia efficace durante il periodo di eliminazione accelerato mediante carbone autorizzato. Si consiglia di utilizzare un altro metodo contraccettivo.

allattamento al seno:

Studi sugli animali indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Di conseguenza, le donne in allattamento non dovrebbero essere trattate dalla leflunomide.

Fertilità:

Studi sugli animali hanno dimostrato che la leflunomide non ha avuto alcun impatto sulla fertilità dei maschi o delle femmine, ma gli effetti tossici sugli organi di riproduzione maschile sono stati riportati negli studi di tossicità Sicurezza preclinica).

Il verificarsi di effetti collaterali come lo splendido potrebbe alterare la capacità del paziente di concentrarsi e reagire correttamente. In questo caso, i pazienti devono evitare di guidare o usare macchine.

Sintomi

Suddosage di polo di Ordose nei pazienti raccomandati da ARAVA, nonché casi di sovradosaggio acuto negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte di questi casi, non sono stati segnalati effetti collaterali. Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, non differenti dal solito profilo di tolleranza della leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito ed eruzione cutanea.

= d da contenere || tossicità Unch, è consigliabile amministrare la coleteyramina o il carbone attivo per accelerare l'eliminazione. La Coleteyramina somministrata per via orale alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore a tre volontari sani ha permesso di abbassare i livelli plasmatici della A 771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49 al 65% in 48 ore.

En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d'administrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérer l'élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l'A 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.

La somministrazione di carbone attivato (polvere in sospensione) per via orale o mediante sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore per 24 ore) ha dimostrato di essere ridotte i livelli plasmatici del metabolita attivo a 771726 del 37% in 24 ore e 48% in 48 ore.

Questi metodi di eliminazione possono essere ripetuti a seconda della persona.

Gli studi condotti sia nei pazienti con emodialyse che nei pazienti sotto DPCA (dialisi ambulatoriale continua peritoneale) mostrano che un 771726, il principale metabolita della leflunomide, non è dialstabile.

Leflunomide, somministrata mediante orale o intraperitoneale, è stato valutato mediante studi di tossicità acuta su topo e ratto. Una ripetuta somministrazione orale di leflunomide del topo per un periodo fino a 3 mesi, in ratti e cani fino a 6 mesi e in scimmia fino a 1 mese, ha mostrato che gli organi bersaglio principali per la tossicità erano il midollo osseo, il sangue, il tratto digestivo, la pelle, la milza, la milza, il thymus e i nodi linfatici. Gli effetti principali osservati sono stati l'anemia, la leucopenia, una diminuzione del numero di piastrine e insufficienza del midollo spinale globale, ciò riflette la modalità di azione del prodotto (inibizione della sintesi del DNA).

nel ratto e nel cane, sono stati osservati i corpi di Heinz e/o Howell-jolly. Altri effetti osservati sul cuore, sul fegato, sulla cornea e sul sistema respiratorio potrebbero essere spiegati dalle infezioni dovute all'immunosoppressione. La tossicità negli animali è stata osservata in dosi equivalenti alle dosi terapeutiche umane.

La leflunomide non era mutagene. Tuttavia, il Minor Metabolite TFMA (4-trifluoromethylanina) si è rivelato clastogenico e mutageno in vitro, senza informazioni sufficienti che consentono di pronunciare questo potenziale effetto in vivo. | Nessun potenziale cancerogeno durante uno studio di cancerogenicità nei ratti. Durante uno studio sul potenziale cancerogeno nei topi, nei maschi del gruppo è stata osservata una maggiore incidenza di linfomi maligni nei maschi del gruppo che ricevevano la dose più alta, considerata a causa dell'azione immunosoppressiva della leflunomide. Nei topi femmine, è stata osservata una maggiore incidenza, dose dipendente, adenomi bronchioolveolari e carcinoma polmonare. La rilevanza di questi risultati osservati nei topi sull'uso clinico della leflunomide è incerta.

Le léflunomide n'a fait preuve d'aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d'une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l'action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d'adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.

La leflunomide non ha dimostrato di essere antigenico nei modelli animali.

La leflunomide è embriotossica e teratogena nei ratti e nel coniglio a dosi corrispondenti alle dosi terapeutiche umane e tossici sugli organi di riproduzione maschile in studi di tossicità a dose ripetute. La fertilità non è stata ridotta.

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