per comprendere meglio la malattia di Parkinson

L Una malattia di Parkinson (MP) è la seconda patologia neurodegenerativa più frequente dietro la malattia di Alzheimer. Tra le 150.000 e le 200.000 persone hanno un PM in Italia. Gli uomini sono più spesso colpiti rispetto alle donne (rapporto sessuale di 1,5) e l'età è uno dei principali fattori di rischio (la malattia che si verifica preferibilmente dopo 60 anni). Pertanto, la prevalenza è 107 su 100.000 in soggetti di età compresa tra 50 e 59 e 1.087 su 100.000 tra 70 e 79 anni. A causa dell'invecchiamento della popolazione mondiale, il numero di pazienti con questa condizione può raddoppiare nei paesi sviluppati.   

I dati sulla mortalità sono eterogenei, ma uno studio riporta una durata mediana di sopravvivenza di 12,6 anni contro 16 anni in materia di controllo.

= Zoom posteriore per due secoli di storia

I duecento anni della storia del MP illustrano i numerosi progressi compiuti nelle neuroscienze. | XIX

• Tout a débuté au XIX ^E th secolo con James Parkinson, praticante britannico e politico deluso, che è entrato nella storia della medicina in 1817 Descrivendo una nuova malattia: "| PALLALYthe Shaking Palsy" in un'opera ormai famosa. Da allora la famosa triade (tremore di riposo, Akinesia, rigidità) è rimasta la base semiologica di questo affetto.
• alla fine del XIX secolo ^E secolo, il metodo aranatomoclinico, caro ai neurologi francesi, ha permesso di identificare una zona cerebrale cruciale responsabile dei sintomi parkinsoniani: La sostanza nera.
• Una correlazione tra le inclusioni neurali rilevate da Frederic Lewy* nella sostanza nera e il verificarsi di un MP è stato istituito in 1919 del neuropatologo russo, Konstantin Tretiakoff.
• Per mezzo secolo, il MP è rimasto senza trattamento fino alla scoperta degli effetti farmacologici della dopamina da parte di || CarlssonArvid Carlsson (medico svedese e neurobiologo), premiato venti anni dopo, nell'anno 2000, di un premio Nobel. Nel 2024, CE modello dopaminergico= Domin la ricerca terapeutica.
• Negli ultimi vent'anni, molte sostanze che consentono la stimolazione dopaminergica continua sono stati sviluppati al fine di limitare la comparsa di motrici di Dyskin.
• allo stesso tempo, approcci innovativi hanno permesso di offrire terapie di seconda linea. In particolare, la Italia si è distinta con la neurostimolazione ( Power Louis Benabid) et les pompes à apomorphine sous-cutanées ( Pierre Pollak).

Depuis, la recherche thérapeutique n’a pas (encore) réussi à mettre au point des thérapies efficaces sur la neurodégénérescence et les manifestations non dopaminergiques responsables des nombreux symptômes non moteurs. Pourtant, les chercheurs ont exploré des techniques originales comme les greffes de cellules fœtales, puis de cellules souches, ou encore, la thérapie génique neuroprotectrice et les thérapies ciblées par anticorps monoclonaux.

LA Physiopatology complesso || Il che implica meccanismi multipli (disfunzione mitocondriale, stress ossidante, riciclaggio delle proteine ​​...), spiega questi primi fallimenti. de la maladie, qui implique des mécanismes multiples (dysfonction mitochondriale, stress oxydant, recyclage de protéines…), explique ces premiers échecs.

*medico tedesco, allora americano.

La traccia dei prodotti tossici

per agire sul processo degenerativo, sono stati compiuti importanti sforzi di ricerca per comprendere la fisioopatologia di questa malattia e dati epidemiologici hanno quindi suggerito il coinvolgimento di fattori ambientali, alcuni dei quali sono stati confermati. 

La pista di pesticidi (fungicidi, insetticidi, erbicidi) è stata ampiamente esplorata. Tuttavia, questa ricerca non ha incriminato una sostanza chimica precisa. Alcuni prodotti fitofarmaceutici, come il paraquat (erbicida), sono stati comunque vietati.

Un'opera, che si basava sulle serie cliniche, era fondamentale, perché ha permesso di mostrare una relazione diretta tra l'esposizione a una sostanza chimica, il MPTP (méthyl phényl tétrahydro pyridine), et l'apparition de la maladie. Il s'agit de la publication dans les années 1980 de cas de MP survenus en Californie chez des sujets jeunes consommateurs de drogues hallucinogènes. Le produit incriminé, le MPTP, s'est avéré être particulièrement toxique pour la substance noire entraînant des lésions similaires à celles observées dans la MP, dite « idiopathique ».

Tuttavia, questo prodotto, utilizzato da molti modelli animali, non sembra causare la malattia in tutti i consumatori. Allo stesso modo, l'esposizione ai pesticidi nella popolazione generale non innesca MP in tutti quelli esposti. Altri agenti, essendo identificati, sono in questione. In particolare, studi epidemiologici hanno sottolineato l'esposizione al manganese o ad alcuni solventi.

Nota che, da maggio 2012, il MP è riconosciuto come malattia professionale in determinate condizioni nel regime agricolo in caso di esposizione ai pesticidi ** ( CF. Tabella 58). Nuovi documenti/fogli tossicologici sono regolarmente pubblicati sul sito di The National Institute of Research and Security (INRS).

Certaines études ont également rapporté le rôle protecteur de la vagotomie et de l’appendicectomie, ainsi que l’impact néfaste de la pollution de l’air. Mais, cette liste évolue au fur et à mesure des publications et ces données épidémiologiques font souvent l’objet de résultats contradictoires.

** Il termine "pesticidi" si riferisce a prodotti per usi agricoli e prodotti destinati al mantenimento di spazi verdi (prodotti fitosanitari o fitofarmaci) e veterinari antiparastitari, che siano autorizzati o meno al momento della richiesta.

Cento geni in linea di vista

Il MP è spesso sporadico, ma ci sono anche rari casi familiari che iniziano prima di 40 anni. Sono stati coinvolti diversi geni, che hanno notevolmente informato (e complicati) la fisiopatologia della malattia. Molti di essi sono responsabili del MP della famiglia monogenica per la trasmissione dominante o recessiva, ma questi ultimi intervengono anche nelle forme sporadiche molto più frequenti della malattia.

tra i 100 geni attualmente incriminati:

• Alcuni hanno una forte penetranza (la loro presenza provoca la malattia) e sono responsabili del MP di famiglia (SNCNA, VPS35, PINK1, PINK1, PINK PRKN ...) negli adulti più giovani;
• Altre varianti più frequenti (GBA, LRRK2 ...) modulano il rischio di MP familiare e anche sporadico.

Un marcatore istologico e un obiettivo importante

Il gene più famoso è quello di The Alpha-Synucleine. Cette protéine présente chez l’homme peut s'agréger de façon pathologique dans certains neurones pour former des inclusions cytoplasmiques, appelées corpi di Lewy. Realizza diversi ruoli nella biologia delle vescicole sinaptiche. Ed è un marcatore istologico e un obiettivo importante dei nuovi test terapeutici nel MP.

Altre anomalie genetiche orientate a:

• A Disfunzione mitocondriale Impatto sul metabolismo dell'energia cellulare;
• e/o verso un attacco da riciclaggio di molte proteine, tra cui alfa-sinucleina. intervenant dans le recyclage de nombreuses protéines, dont l’alpha-synucléine.

Questi dati hanno completamente riorientato gli assi di ricerca di nuovi farmaci ed è probabile che vedremo emergere nei prossimi anni Trattamenti adattati al profilo genetico dei pazienti. | Cervello

En dehors des circuits moteurs cérébraux

La scoperta dell'alfa-sinucleina è stata decisiva, perché è diventato possibile contrassegnare le cellule colpite dal processo neurobiologico di MP e quindi specificarne la storia naturale. Le scoperte sono state incatenate e hanno battuto il dogma di una sola malattia motoria. In effetti, i pazienti sono descritti dall'odore e dal sonno sono stati descritti prima della comparsa di segni motori. Questi avrebbero potuto essere spiegati dalla scoperta di lesioni specifiche, a parte i circuiti motori cerebrali, come in:

• The LO CUS Coeruleus;
• Le Olfactay Bulb.

En utilisant le marquage avec l'alpha-synucléine, des anomalies similaires ont pu être observées dans les glandes salivaires, le système nerveux entérale et périphérique suggérant une Origine olevata della malattia.

Il microbiota intestinale sembra anche coinvolto, ma la comprensione del suo ruolo esatto richiede altre ricerche.

Sindromi parkinsoniens: per fare la differenza

L'alfa-sinucleina consente di differenziare le sindromi parkinsoniane.

Nel MP, la marcatura è neuronale ed è presente a livello del corpo cellulare e dei neuriti. | Multisystematized

Dans l’atrophie multisystématisée, sono gli oligodendrociti che sono contrassegnati.

Ce marqueur n’est pas surexprimé dans les syndromes parkinsoniens type = Progressive Paralisi suprenucleare odégénérescence cortico-basale.

Finalmente, nel Lewy's Body, la marcatura è diffusa in tutto il cervello e in particolare nella corteccia.

dopamina al centro della sintomatologia motoria

Tous ces progrès physiopathologiques n’ont pas diminué la place de la dopamine dans la MP. Pour rappel, ce neuromédiateur n'est présent que dans quelques structures cérébrales et notamment au niveau des noyaux gris centraux. Et, pour que des symptômes moteurs de la MP soient détectables, on considère qu’au moins 50 % des neurones de la substance noire doivent être affectés entraînant ainsi une déplétion dopaminergique dans le striatum. Le DAT scan, qui utilise un marqueur radioactif d'un transporteur de la dopamine, permet d’observer cette déplétion au niveau des terminaisons dopaminergiques striatales.

L'organizzazione cerebrale è complessa e mette in gioco più reti tra la corteccia e la sottocorte con loop di retrocontrollo. Ci sono in particolare due loop (un diretto e l'altro indiretto) che intervengono nella regolazione dell'inizio e del controllo dell'intensità del movimento.

Questi implicano diverse strutture ( CF. Figura):

• le noyau thalamique ;
• le noyau sous-thalamique (subthalamique) ;
• La sostanza nera che è divisa in una parte compatta ( Compacta) e una parte reticolata (= reticulata);
• The GLOBUS PALLIDUS interne et externe ;
• lo striato (che consiste nel nucleo cauded e nel putamen). 

Il trattamento dopaminergico è efficace all'inizio della malattia sulla maggior parte dei sintomi motori. Tuttavia, durante l'evoluzione, i suoi effetti sono più casuali, il che interrompe notevolmente la vita dei pazienti.

I sintomi non motori, a volte molto invalidanti (attenzione, mictional, ipotensione, ipotensione ...), non rispondono alla stimolazione dopaminergica.

Figura - Organizzazione funzionale della pianificazione del motore del circuito di scuola materna centrale [ 1] || 547

Maladie de Parkinson: comporta la perdita di dopamina Un'eccessiva inibizione dei neuroni talamici indiretta (linea rossa) spiegando così la bradykinesia.

Dyskinesis osservata in Levodopa: queste discendenti sono correlate all'iperstimolazione del percorso di attivazione diretta.

GPE: | Pallidusglobus pallidus esterno. GPI: GLOBUS PALLIDUS INTERNA. SNC: Substantia Nigra Pars Compacta. SNR: Substantia Nigra Pars Reticulata.  STN: nucleo subtalamico.

Due obiettivi e risultati stimolanti

Le conoscenze fondamentali sui circuiti cerebrali coinvolti nel MP hanno permesso agli anni '80 di sperare di modulare il loro funzionamento mediante stimolazione elettrica. Questa audace ipotesi è stata incoronata di successo e ha aperto una nuova era terapeutica: il Neuromodulazione intracerebrale. Viene stabilito un elettrodo e quindi collegato a un neurostimolatore regolabile che consente di modulare il funzionamento della struttura del relè scelto.

Storicamente, il primo bersaglio era il nucleo talamico vim la cui stimolazione ha permesso di migliorare significativamente il tremore. Da allora, altri due obiettivi, il= nucleo subtalamico e il GLOBUS PALLIDUS Internal, sono stati oggetto di molti studi e hanno partecipato alla diffusione di questa tecnica che tuttavia richiede un millimetric.

Le squadre francesi usano l'obiettivo del nucleo subtalamico più spesso di quello di GLOBUS PALLIDUS INTERNA. Questo gesto ora può essere realizzato:

• in anestesia generale;
• con elettrodi direzionali;
• usando batterie ricaricabili, che evitano gli interventi chirurgici per cambiarle ogni cinque anni. | Accelerato con intelligenza artificiale (che autorizza la diagnostica precedente), l'identificazione di biomarcatori del sangue, le immagini cerebrali, la migliore conoscenza dei sintomi non motori e le prospettive della medicina predittiva. Tuttavia, l'assenza persistente di farmaci neuroprotettivi spiega che il

Les recherches se diversifient et se poursuivent

Les progrès dans le domaine de la MP s’accélèrent avec l’intelligence artificielle (qui autorise des diagnostics plus précoces), l’identification de biomarqueurs sanguins, l’imagerie cérébrale, la meilleure connaissance des symptômes non moteurs et les perspectives de la médecine prédictive. Cependant, l’absence persistante de médicaments neuroprotecteurs explique que les Interventi non farmacologici e il Daily Daily I pazienti mantengono l'importanza del primo piano.